Los grandes modelos de genomas han pasado la mayor parte de su corta existencia diseñando proteínas. Ese era el punto de partida lógico: las proteínas son los caballos de batalla de la biología, y entender cómo diseñar nuevas significa obtener un control directo sobre la química celular. Pero un equipo de investigación de la Universidad Stanford ha llevado ahora estos modelos a un territorio diferente, utilizándolos para generar genomas virales completos desde cero. Los virus que produjeron son reales, funcionales y, en algunos casos, estructuralmente distintos a cualquier cosa encontrada en la naturaleza.
Del diseño de proteínas a genomas completos
Los modelos en el centro de este trabajo, llamados Evo 1 y Evo 2, pertenecen a una clase de sistemas entrenados en secuencias de ADN en lugar de lenguaje humano. La lógica subyacente refleja la de los grandes modelos de lenguaje: en vez de predecir la siguiente palabra en una oración, estos sistemas predicen el siguiente nucleótido en una secuencia genética. El ADN utiliza solo cuatro letras (A, T, C y G), lo que podría parecer que simplifica la tarea, pero los genomas están lejos de ser uniformes. Algunas posiciones son biológicamente críticas; otras son casi irrelevantes. Un modelo que no pueda distinguir entre ambas producirá secuencias que parecen plausibles pero no hacen nada.
Evo 1 y Evo 2 parecen haber aprendido esa distinción, al menos dentro de ciertos dominios. Trabajos anteriores demostraron que podían generar secuencias de ADN que codifican proteínas funcionales en bacterias y mimetizar estructuras génicas encontradas en células complejos. La contribución del equipo de Stanford fue preguntar si los mismos modelos podían generar un genoma viral entero, no solo genes individuales.
El virus que eligieron y por qué
El sujeto de prueba fue un bacteriófago llamado ΦX174, un virus que infecta a la E. coli y no puede infectar a los humanos. Es una elección deliberada en múltiples niveles. ΦX174 es pequeño y bien comprendido: 11 genes repartidos en aproximadamente 5,400 bases, con la función de cada gen ya identificada y el ciclo de infección completo bien caracterizado. También termina con una secuencia corta y consistente de bases, lo que dio a los investigadores un estímulo natural. Al alimentar al modelo con esas bases terminales, este debería reconocer el contexto y generar algo relacionado.
Antes de realizar los experimentos, el equipo afinó Evo 1 y Evo 2 con más de 2 millones de bases adicionales de ADN de bacteriófagos, y luego redujo aún más el entrenamiento a secuencias de Microviridae, la familia más amplia a la que pertenece ΦX174. A continuación, probaron diferentes longitudes de estímulos y descubrieron que entre cuatro y nueve bases de la secuencia inicial producían las salidas más útiles.
No todas las salidas valían la pena para ser probadas. El equipo aplicó una serie de filtros: cualquier genoma propuesto al que le faltara o tuviera muy degradada la proteína de espícula (la estructura que usa el virus para adherirse a las bacterias) fue descartado, al igual que las secuencias que eran demasiado largas, demasiado cortas o mostraban patrones inusuales en su composición de bases. Tras el filtrado, quedaron 302 secuencias candidatas. De ellas, 285 fueron sintetizadas químicamente e insertadas en bacterias.
El resultado: 16 de las 285 secuencias inhibieron el crecimiento bacteriano, lo que indica que funcionaban como virus reales. Nueve fueron salidas directas de la IA; siete habían adquirido mutaciones adicionales tras la inserción. La tasa de viabilidad general fue del 5.6 por ciento. Entre las secuencias con al menos un 98 por ciento de similitud con el ΦX174 original, la viabilidad subió al 46 por ciento.
Lo que “funcional pero distinto” significa realmente
Esto es lo que la mayor parte de la cobertura sobre este trabajo pasa por alto. El resultado interesante no es que la IA haya producido virus similares a ΦX174. Es que algunos de los virus viables eran genuinamente diferentes de maneras que serían difíciles de alcanzar mediante la evolución ordinaria.
ΦX174 es notoriamente frágil. Estudios pasados han demostrado que un solo cambio de aminoácido en cualquiera de sus proteínas conlleva, en promedio, un 20 por ciento de probabilidad de inactivar el virus por completo. Esa fragilidad significa que la evolución natural tiende a mantener el genoma bloqueado en su lugar. La IA, operando fuera de la presión evolutiva, exploró combinaciones que la biología rara vez alcanza. Uno de los virus viables perdió una proteína viral entera y lo compensó con cambios en otras partes del genoma. Otro añadió un gen completamente nuevo. Uno reemplazó un gen de ΦX174 con un gen de un virus distantemente relacionado.
Estas no son variaciones menores. Representan soluciones estructurales que la selección natural, constreñida por la necesidad de mantener cada paso intermedio viable, tendría dificultades para encontrar.
Los investigadores fueron cuidadosos con la seguridad. Evo 1 y Evo 2 deliberadamente no fueron entrenados con secuencias de virus que infectan células complejas, incluidos los vertebrados. La lógica es directa: incluso las salidas que no se pueden entender podrían ser peligrosas, por lo que los datos de entrenamiento fueron restringidos antes de que la pregunta pudiera surgir. Pero el equipo de Stanford también señaló algo sobre lo que vale la pena meditar: el mismo enfoque general, aplicado a un modelo entrenado en virus que infectan a vertebrados, podría en principio producir algo mucho más preocupante. Sugieren que el campo debería empezar a pensar en ese escenario ahora, antes de que se vuelva urgente.
En resumen
Los grandes modelos de genomas ya pueden generar genomas virales completos que son funcionales, estructuralmente novedosos y, en algunos casos, distintos a cualquier cosa producida por la evolución natural. El trabajo se llevó a cabo con cuidado, utilizando un bacteriófago que no representa ningún riesgo humano, y con restricciones deliberadas en los datos de entrenamiento. La importancia más amplia no son los virus específicos producidos. Es la demostración de que los sistemas de IA pueden navegar la complejidad combinatoria de un genoma entero y llegar a soluciones que la biología, dejada a su propia suerte, rara vez encontraría. Esa capacidad importará enormemente para la medicina y la bioingeniería. También plantea preguntas que el campo aún no ha respondido del todo.
Basado en información de Ars Technica.