Les grands modèles de génomes ont passé le plus clair de leur brève existence à concevoir des protéines. C’était le point de départ logique : les protéines sont les piliers de la biologie, et comprendre comment en concevoir de nouvelles revient à obtenir un accès direct à la chimie cellulaire. Mais une équipe de recherche de l’Université Stanford a désormais poussé ces modèles sur un nouveau terrain, en les utilisant pour générer de zéro des génomes viraux complets. Les virus qu’ils ont produits sont réels, fonctionnels et, dans certains cas, structurellement différents de tout ce que l’on trouve dans la nature.
De la conception de protéines aux génomes complets
Les modèles au cœur de ces travaux, baptisés Evo 1 et Evo 2, appartiennent à une catégorie de systèmes entraînés sur des séquences d’ADN plutôt que sur le langage humain. La logique sous-jacente reflète celle des grands modèles de langage : au lieu de prédire le mot suivant dans une phrase, ces systèmes prédisent le nucléotide suivant dans une séquence génétique. L’ADN n’utilise que quatre lettres (A, T, C et G), ce qui pourrait sembler simplifier la tâche, mais les génomes sont loin d’être uniformes. Certaines positions sont cruciales sur le plan biologique, tandis que d’autres sont presque insignifiantes. Un modèle incapable de faire la distinction entre les deux produira des séquences qui ont l’air plausibles mais ne font rien.
Evo 1 et Evo 2 semblent avoir assimilé cette distinction, du moins dans certains domaines. Des travaux antérieurs ont montré qu’ils pouvaient produire des séquences d’ADN codant pour des protéines fonctionnelles chez les bactéries et imiter des structures génétiques présentes dans des cellules complexes. L’apport de l’équipe de Stanford a consisté à se demander si ces mêmes modèles pouvaient générer un génome viral entier, et non plus de simples gènes isolés.
Le virus choisi, et pourquoi
Le sujet de test était un bactériophage appelé ΦX174, un virus qui infecte E. coli et ne peut pas infecter les humains. C’est un choix délibéré à plusieurs niveaux. ΦX174 est petit et bien compris : 11 gènes répartis sur environ 5 400 paires de bases, la fonction de chaque gène étant déjà identifiée et le cycle d’infection complet bien caractérisé. Il se termine également par une courte séquence de bases cohérente, ce qui a fourni aux chercheurs une invite naturelle. En soumettant ces bases terminales au modèle, celui-ci devait être capable de reconnaître le contexte et de générer quelque chose d’apparenté.
Avant de mener les expériences, l’équipe a affiné Evo 1 et Evo 2 avec plus de 2 millions de bases supplémentaires d’ADN de bactériophages, puis a restreint l’entraînement à des séquences issues des Microviridae, la famille élargie à laquelle appartient ΦX174. Ils ont ensuite testé différentes longueurs d’invites et ont constaté que des séquences de départ de quatre à neuf bases produisaient les résultats les plus utiles.
Toutes les productions ne méritaient pas d’être testées. L’équipe a appliqué une série de filtres : tout génome proposé présentant une absence ou une dégradation sévère de la protéine de spicule (la structure que le virus utilise pour s’accrocher aux bactéries) a été éliminé, de même que les séquences trop longues, trop courtes ou présentant des schémas inhabituels dans leur composition en bases. Après filtrage, 302 séquences candidates restaient en lice. Sur ce nombre, 285 ont été chimiquement synthétisées et insérées dans des bactéries.
Résultat : 16 des 285 séquences ont inhibé la croissance bactérienne, ce qui indique qu’elles fonctionnaient comme de véritables virus. Neuf étaient des productions directes de l’IA ; sept avaient acquis des mutations supplémentaires après insertion. Le taux global de viabilité s’élève à 5,6 %. Parmi les séquences présentant une similarité d’au moins 98 % avec le ΦX174 original, la viabilité grimpe à 46 %.
Ce que signifie réellement « fonctionnel mais distinct »
Voici ce que la plupart des articles consacrés à ces travaux oublient. Le résultat intéressant n’est pas que l’IA a produit des virus similaires à ΦX174. C’est que certains de ces virus viables étaient profondément originaux d’une manière qu’il serait difficile d’atteindre par la seule évolution naturelle.
Le ΦX174 est notoirement fragile. Des études passées ont montré qu’un seul changement d’acide aminé dans l’une de ses protéines entraîne, en moyenne, un risque de 20 % de désactiver complètement le virus. Cette fragilité fait que l’évolution naturelle a tendance à figer le génome. L’IA, en s’affranchissant des pressions de l’évolution, a exploré des combinaisons que la biologie atteint rarement. L’un des virus viables a perdu une protéine virale entière tout en compensant cette perte par des modifications ailleurs dans le génome. Un autre a ajouté un gène totalement inédit. Un troisième a remplacé un gène de ΦX174 par celui d’un virus lointainement apparenté.
Il ne s’agit pas de variations mineures. Elles représentent des solutions structurelles que la sélection naturelle, contrainte par la nécessité de maintenir chaque étape intermédiaire viable, aurait du mal à trouver.
Les chercheurs ont fait preuve de prudence en matière de sécurité. Evo 1 et Evo 2 n’ont délibérément pas été entraînés sur des séquences de virus infectant des cellules complexes, y compris chez les vertébrés. La logique est simple : même des résultats que l’on ne comprend pas peuvent s’avérer dangereux, les données d’entraînement ont donc été restreintes avant même que la question ne se pose. Mais l’équipe de Stanford a également souligné un point sur lequel il convient de s’attarder : la même approche générale, appliquée à un modèle entraîné sur des virus infectant les vertébrés, pourrait en théorie produire des résultats beaucoup plus préoccupants. Selon eux, le secteur devrait commencer à réfléchir à ce scénario dès maintenant, avant qu’il ne devienne urgent.
En bref
Les grands modèles de génomes sont désormais capables de générer des génomes viraux complets qui sont fonctionnels, structurellement inédits et, dans certains cas, différents de tout ce que l’évolution naturelle a produit. Ces travaux ont été menés avec précaution, en utilisant un bactériophage inoffensif pour l’humain et en imposant des restrictions délibérées sur les données d’entraînement. La portée de cette avancée ne réside pas dans les virus spécifiques qui ont été créés, mais dans la démonstration que les systèmes d’IA peuvent naviguer dans la complexité combinatoire d’un génome entier et aboutir à des solutions que la biologie, livrée à elle-même, ne trouverait que très rarement. Cette capacité jouera un rôle considérable pour la médecine et la bio-ingénierie. Elle soulève également des questions auxquelles le domaine n’a pas encore pleinement répondu.
D’après un reportage de Ars Technica.