I large genome models hanno trascorso la maggior parte della loro breve esistenza a progettare proteine. Era il punto di partenza logico: le proteine sono i cavalli da tiro della biologia, e comprendere come progettarne di nuove significa ottenere un controllo diretto sulla chimica cellulare. Ma un team di ricerca della Stanford University ha ora spinto questi modelli in un territorio diverso, usandoli per generare interi genomi virali da zero. I virus che hanno prodotto sono reali, funzionali e in alcuni casi strutturalmente diversi da qualsiasi cosa si trovi in natura.
Dalla progettazione di proteine ai genomi completi
I modelli al centro di questo lavoro, chiamati Evo 1 e Evo 2, appartengono a una classe di sistemi addestrati su sequenze di DNA anziché sul linguaggio umano. La logica di fondo rispecchia quella dei large language models: invece di prevedere la parola successiva in una frase, questi sistemi prevedono il nucleotide successivo in una sequenza genetica. Il DNA utilizza solo quattro lettere (A, T, C e G), il che potrebbe sembrare semplificare il compito, ma i genomi sono tutt’altro che uniformi. Alcune posizioni sono biologicamente critiche; altre sono quasi irrilevanti. Un modello che non sa distinguere tra le due produrrà sequenze che sembrano plausibili ma non fanno nulla.
Evo 1 e Evo 2 sembrano aver imparato questa distinzione, almeno all’interno di determinati domini. Lavori precedenti avevano dimostrato che potevano produrre sequenze di DNA che codificano proteine funzionali nei batteri e imitare strutture geniche presenti in cellule complesse. Il contributo del team di Stanford è stato quello di chiedersi se gli stessi modelli potessero generare un intero genoma virale, e non solo singoli geni.
Il virus scelto e il perché
Il soggetto del test è stato un batteriofago chiamato ΦX174, un virus che infetta l’E. coli e non può infettare gli umani. È una scelta deliberata a più livelli. ΦX174 è piccolo e ben compreso: 11 geni distribuiti su circa 5.400 basi, con la funzione di ogni genoma già identificata e l’intero ciclo di infezione ben caratterizzato. Termina anche con una breve sequenza costante di basi, il che ha fornito ai ricercatori un prompt naturale. Alimentando il modello con queste basi terminali, questo dovrebbe riconoscere il contesto e generare qualcosa di correlato.
Prima di eseguire gli esperimenti, il team ha ottimizzato Evo 1 e Evo 2 con oltre 2 milioni di basi aggiuntive di DNA di batteriofago, restringendo poi ulteriormente l’addestramento alle sequenze dei Microviridae, la famiglia più ampia a cui appartiene ΦX174. Hanno quindi testato diverse lunghezze di prompt e scoperto che da quattro a nove basi della sequenza iniziale producevano gli output più utili.
Non tutti gli output valevano la pena di essere testati. Il team ha applicato una serie di filtri: qualsiasi genoma proposto a cui mancava o era severamente degradata la proteina spike (la struttura che il virus usa per agganciarsi ai batteri) è stato scartato, così come le sequenze troppo lunghe, troppo corte o che mostravano modelli insoliti nella loro composizione di basi. Dopo il filtraggio, sono rimaste 302 sequenze candidate. Di queste, 285 sono state sintetizzate chimicamente e inserite nei batteri.
Il risultato: 16 delle 285 sequenze hanno inibito la crescita batterica, indicando che funzionavano come virus reali. Nove erano output diretti dell’IA; sette avevano acquisito ulteriori mutazioni dopo l’inserimento. Il tasso di vitalità complessivo è stato del 5,6%. Tra le sequenze con almeno il 98% di somiglianza con il ΦX174 originale, la vitalità è salita al 46%.
Cosa significa realmente “funzionale ma distinto”
Ecco cosa sfugge alla maggior parte della copertura mediatica su questo lavoro. Il risultato interessante non è che l’IA abbia prodotto virus simili a ΦX174. È che alcuni dei virus vitali erano genuinamente diversi in modi che sarebbero difficili da raggiungere attraverso la normale evoluzione.
ΦX174 è notoriamente fragile. Studi passati hanno dimostrato che un singolo cambiamento di amminoacido in una qualsiasi delle sue proteine comporta, in media, una probabilità del 20% di inattivare completamente il virus. Questa fragilità significa che l’evoluzione naturale tende a mantenere il genoma bloccato al suo posto. L’IA, operando al di fuori della pressione evolutiva, ha esplorato combinazioni che la biologia raggiunge raramente. Uno dei virus vitali ha perso un’intera proteina virale e ha compensato con cambiamenti altrove nel genoma. Un altro ha aggiunto un gene completamente nuovo. Uno ha sostituito un gene di ΦX174 con un gene proveniente da un virus distantemente correlato.
Non si tratta di variazioni minori. Rappresentano soluzioni strutturali che la selezione naturale, vincolata dalla necessità di mantenere vitale ogni passaggio intermedio, farebbe fatica a trovare.
I ricercatori sono stati prudenti riguardo alla sicurezza. Evo 1 e Evo 2 sono stati deliberatamente non addestrati su sequenze di virus che infettano cellule complesse, compresi i vertebrati. La logica è semplice: anche gli output che non possono essere compresi potrebbero essere pericolosi, quindi i dati di addestramento sono stati limitati prima che la domanda potesse sorgere. Ma il team di Stanford ha anche notato qualcosa su cui vale la pena riflettere: lo stesso approccio generale, applicato a un modello addestrato su virus che infettano i vertebrati, potrebbe in linea di principio produrre qualcosa di molto più preoccupante. Suggeriscono che il settore dovrebbe iniziare a pensare a questo scenario ora, prima che diventi urgente.
In breve
I large genome models possono ora generare genomi virali completi che sono funzionali, strutturalmente nuovi e in alcuni casi diversi da qualsiasi cosa prodotta dall’evoluzione naturale. Il lavoro è stato condotto con attenzione, utilizzando un batteriofago che non comporta alcun rischio per l’uomo e con restrizioni deliberate sui dati di addestramento. La rilevanza più ampia non sta nei virus specifici prodotti. È la dimostrazione che i sistemi di IA possono navigare nella complessità combinatoria di un intero genoma e arrivare a soluzioni che la biologia, lasciata a se stessa, troverebbe raramente. Questa capacità conterrà un’importanza enorme per la medicina e la bioingegneria. Solleva anche questioni a cui il settore non ha ancora risposto del tutto.
Basato su un articolo di Ars Technica.