I tumori non sono bersagli passivi. Rimodellano attivamente l’ambiente circostante, convertendo le stesse cellule immunitarie del corpo in difensori del cancro anziché in suoi aggressori. Questo è uno dei problemi centrali nell’immunoterapia del cancro, ed è il motivo per cui anche i trattamenti promettenti spesso si arenano. Un team di ricerca dell’University of Adelaide ha sviluppato un approccio che affronta direttamente questo problema: un sistema di rilascio che utilizza nanoparticelle ingegnerizzate per trasportare la terapia a base di mRNA nelle specifiche cellule immunitarie che i tumori hanno cooptato, riprogrammandole dall’interno.
Il trucco del tumore: trasformare i difensori in soppressori
Per capire perché questo sia importante, aiuta comprendere cosa fanno realmente i tumori al sistema immunitario. Le cellule immunitarie del corpo sono in grado di identificare e distruggere le cellule cancerose. I tumori, tuttavia, possono emettere segnali che interferiscono con questo processo. Un meccanismo chiave coinvolge una classe di cellule immunitarie chiamate macrofagi associati al tumore. In condizioni normali, i macrofagi fanno parte della rete di difesa dell’organismo. All’interno dell’ambiente di un tumore, possono essere riconfigurati dal cancro per bloccare le cellule T, che sono tra le armi principali del corpo contro il tessuto maligno.
Questo è ciò che la maggior parte della copertura mediatica sull’immunoterapia del cancro tralascia: l’ostacolo non è semplicemente che il sistema immunitario non riesce a riconoscere il tumore. In molti casi lo riconosce, ma non può agire. Il tumore ha efficacemente posizionato la propria forza di sicurezza all’interno del sistema immunitario.
La professoressa Chunxia Zhao, che ha guidato la ricerca pubblicata su Science Advances, ha descritto chiaramente la sfida principale: il sistema immunitario può anche essere capace di attaccare un tumore, ma l’ambiente tumorale può impedire a quelle cellule immunitarie di fare il loro lavoro.
Il problema del rilascio: portare l’mRNA alla cellula giusta
Il concetto terapeutico al centro di questa ricerca è relativamente semplice. L’mRNA utilizzato nella terapia trasporta le istruzioni per produrre la CXCL9, un segnale chimico che recluta le cellule T nel sito del tumore. Se i macrofagi riprogrammati dal tumore possono essere riportati a uno stato immunitario attivo, possono iniziare a chiamare rinforzi anziché bloccarli.
La tecnologia dell’mRNA è avanzata notevolmente da quando è entrata nella consapevolezza pubblica attraverso i vaccini anti-Covid, e la sua applicazione al trattamento del cancro è stata un’area di sviluppo attiva. La sfida qui non è l’mRNA in sé. È il rilascio. Attivare il sistema immunitario in modo indiscriminato comporta rischi reali: un’attività immunitaria eccessiva nei posti sbagliati può causare effetti collaterali pericolosi.
La soluzione del team di Adelaide è stata un sistema di nanoparticelle mirate che hanno descritto come “intelligente”. Come le terapie a base di mRNA standard, le molecole sono racchiuse in una nanoparticella lipidica, una struttura grassa che le aiuta ad entrare nelle cellule. Ciò che rende questa versione diversa è un ulteriore livello di targeting: le nanoparticelle sono costellate di anticorpi che si legano specificamente alla TREM2, una proteina presente sulla superficie dei macrofagi immunosoppressivi reclutati dai tumori. Questo significa che la terapia non raggiunge semplicemente la regione tumorale. Entra solo nelle cellule all’interno di quella regione che sono state cooptate dal cancro.
Le nanoparticelle trasportavano anche un secondo carico utile: il resiquimod, un farmaco che stimola determinati percorsi immunitari. Nei risultati di laboratorio, i macrofagi che erano precedentemente in uno stato soppresso hanno iniziato a produrre la CXCL9 e altri marcatori di attivazione immunitaria. Uno di questi marcatori, la NOS2, ha aumentato l’espressione di un fattore pari a 89,5. I segnali associati alla soppressione immunitaria sono diminuiti notevolmente.
Nei modelli murini con cancro al seno aggressivo, tre dosi del trattamento hanno rallentato la crescita del tumore. La concentrazione di CXCL9 nei soggetti trattati era circa quattro volte superiore rispetto al gruppo di controllo. È stata rilevata l’attività delle cellule T. La percentuale di macrofagi con caratteristiche immunosoppressive è scesa del 63 percento. I ricercatori hanno anche testato la terapia insieme a trattamenti esistenti chiamati inibitori dei checkpoint immunitari. La combinazione non ha ridotto ulteriormente le dimensioni del tumore, ma ha aumentato la presenza di diversi tipi di cellule T all’interno dei tumori e dei linfonodi vicini, un risultato associato al potenziale per una risposta immunitaria più duratura.
Non sono stati rilevati effetti negativi su altri organi, sebbene i ricercatori siano stati espliciti sul fatto che siano necessari ulteriori studi sulla sicurezza prima di poter prendere in considerazione la sperimentazione umana.
Perché il rilascio di precisione cambia le carte in tavola
Il significato più ampio di questa ricerca non è un singolo risultato. È la dimostrazione che l’mRNA e la tecnologia delle nanoparticelle possono essere ingegnerizzati per agire con un livello di specificità cellulare che non era precedentemente raggiungibile in questo contesto. Prendere di mira una proteina come la TREM2, presente specificamente sui macrofagi immunosoppressivi all’interno dell’ambiente tumorale, significa che la terapia può intervenire in un punto preciso della catena di soppressione immunitaria senza interrompere il resto del sistema.
Questo è importante per il modo in cui il trattamento del cancro è probabile che si evolva. Le terapie di combinazione sono già una pratica standard, e la capacità di aggiungere un livello di riprogrammazione mirata con precisione ai regimi di immunoterapia esistenti apre un diverso tipo di spazio di progettazione. Anziché limitarsi ad aggiungere maggiore attivazione immunitaria, i clinici potrebbero potenzialmente ripristinare l’architettura propria del sistema immunitario all’interno dell’ambiente tumorale per prima cosa, consentendo poi ad altri trattamenti di operare in un contesto meno ostile.
La professoressa Zhao ha inquadrato il risultato come una prova di concetto: la prova che l’approccio è meccanisticamente solido, non un trattamento finito. Resta molto lavoro da fare prima che questo possa essere preso in considerazione per i pazienti.
In breve
Un team di ricerca dell’University of Adelaide ha sviluppato nanoparticelle che rilasciano la terapia a base di mRNA direttamente nei macrofagi immunosoppressivi all’interno dei tumori, riprogrammandoli per reclutare cellule T anziché bloccarle. Nei modelli murini, il trattamento ha ridotto i macrofagi immunosoppressivi del 63 percento e ha innalzato la concentrazione di CXCL9 a circa quattro volte quella del gruppo di controllo. La ricerca dimostra che il targeting a livello cellulare all’interno dell’ambiente tumorale è realizzabile con l’attuale tecnologia delle nanoparticelle. Le sperimentazioni umane non sono ancora all’orizzonte, ma la prova di concetto è significativa: mostra che i macchinari propri del sistema immunitario, anche dopo essere stati cooptati da un tumore, possono potenzialmente essere recuperati.
Basato su un articolo di Wired Science.
Leggi lo studio originale.