Les tumeurs ne sont pas des cibles passives. Elles remodèlent activement leur environnement, convertissant les propres cellules immunitaires du corps en défenseurs du cancer plutôt qu’en attaquants. C’est l’un des problèmes centraux de l’immunothérapie contre le cancer, et c’est pourquoi même des traitements prometteurs stagnent souvent. Une équipe de recherche de l’Université d’Adélaïde a développé une approche qui s’attaque directement à ce problème : un système d’administration qui utilise des nanoparticules conçues pour acheminer une thérapie par ARNm vers les cellules immunitaires spécifiques que les tumeurs ont détournées, en les reprogrammant de l’intérieur.
Le tour de passe-passe de la tumeur : transformer les défenseurs en suppresseurs
Pour comprendre pourquoi cela importe, il est utile de comprendre ce que les tumeurs font réellement au système immunitaire. Les cellules immunitaires du corps sont capables d’identifier et de détruire les cellules cancéreuses. Les tumeurs, cependant, peuvent émettre des signaux qui interfèrent avec ce processus. Un mécanisme clé implique une classe de cellules immunitaires appelées macrophages associés aux tumeurs. Dans des conditions normales, les macrophages font partie du réseau de défense de l’organisme. À l’intérieur de l’environnement d’une tumeur, ils peuvent être reconfigurés par le cancer pour bloquer les cellules T, qui comptent parmi les principales armes du corps contre les tissus malins.
C’est ce que la plupart des reportages sur l’immunothérapie contre le cancer oublient : l’obstacle n’est pas simplement que le système immunitaire ne parvient pas à reconnaître la tumeur. Dans de nombreux cas, il la reconnaît mais ne peut pas agir. La tumeur a effectivement placé sa propre force de sécurité au sein du système immunitaire.
La professeure Chunxia Zhao, qui a dirigé la recherche publiée dans Science Advances, a décrit le défi principal avec clarté : le système immunitaire est peut-être capable d’attaquer une tumeur, mais l’environnement tumoral peut empêcher ces cellules immunitaires de faire leur travail.
Le problème de l’administration : amener l’ARNm à la bonne cellule
Le concept thérapeutique au cœur de cette recherche est relativement simple. L’ARNm utilisé dans la thérapie transporte des instructions pour produire la CXCL9, un signal chimique qui recrute des cellules T sur le site de la tumeur. Si les macrophages reprogrammés par la tumeur peuvent être ramenés à un état immunitaire actif, ils peuvent commencer à appeler des renforts au lieu de les bloquer.
La technologie de l’ARNm a considérablement progressé depuis son entrée dans la conscience publique grâce aux vaccins contre le Covid, et son application au traitement du cancer a été un domaine de développement actif. Le défi ici n’est pas l’ARNm lui-même. C’est l’administration. Activer le système immunitaire sans discernement comporte de véritables risques : une activité immunitaire excessive aux mauvais endroits peut provoquer des effets secondaires dangereux.
La solution de l’équipe d’Adélaïde a été un système de nanoparticules ciblées qu’elle a qualifié d‘“intelligent”. Comme les thérapies par ARNm standard, les molécules sont enfermées dans une nanoparticule lipidique, une structure grasse qui les aide à pénétrer dans les cellules. Ce qui rend cette version différente est une couche de ciblage supplémentaire : les nanoparticules sont parsemées d’anticorps qui se lient spécifiquement à TREM2, une protéine présente à la surface des macrophages immunosuppresseurs que les tumeurs recrutent. Cela signifie que la thérapie n’atteint pas seulement la région tumorale. Elle pénètre uniquement dans les cellules de cette région qui ont été détournées par le cancer.
Les nanoparticules transportaient également une seconde charge utile : le résiquimod, un médicament qui stimule certaines voies immunitaires. Dans les résultats de laboratoire, les macrophages qui étaient auparavant dans un état supprimé ont commencé à produire de la CXCL9 et d’autres marqueurs d’activation immunitaire. L’un de ces marqueurs, NOS2, a vu son expression multipliée par un facteur de 89,5. Les signaux associés à la suppression immunitaire ont diminué de manière notable.
Dans des modèles de souris atteints d’un cancer du sein agressif, trois doses du traitement ont ralenti la croissance tumorale. La concentration de CXCL9 chez les sujets traités était environ quatre fois plus élevée que dans le groupe témoin. Une activité des cellules T a été détectée. La proportion de macrophages présentant des caractéristiques immunosuppressives a chuté de 63 pour cent. Les chercheurs ont également testé la thérapie en association avec des traitements existants appelés inhibiteurs de points de contrôle immunitaires. La combinaison n’a pas réduit davantage la taille de la tumeur, mais elle a augmenté la présence de différents types de cellules T à l’intérieur des tumeurs et des ganglions lymphatiques voisins, une découverte associée au potentiel d’une réponse immunitaire plus durable.
Aucun effet négatif sur d’autres organes n’a été détecté, bien que les chercheurs aient été explicites sur le fait que d’autres études d’innocuité sont nécessaires avant que des essais sur l’homme ne puissent être envisagés.
Pourquoi l’administration de précision change la donne
La portée plus large de cette recherche n’est pas un résultat isolé. C’est la démonstration que la technologie de l’ARNm et des nanoparticules peut être conçue pour agir avec un niveau de spécificité cellulaire qui n’était pas réalisable auparavant dans ce contexte. Cibler une protéine comme TREM2, présente spécifiquement sur les macrophages immunosuppresseurs au sein de l’environnement tumoral, signifie que la thérapie peut intervenir à un point précis de la chaîne de suppression immunitaire sans perturber le reste du système.
Cela compte pour la façon dont le traitement du cancer est susceptible d’évoluer. Les thérapies combinées sont déjà une pratique courante, et la capacité d’ajouter une couche de reprogrammation ciblée avec précision aux régimes d’immunothérapie existants ouvre un autre type d’espace de conception. Plutôt que de simplement ajouter plus d’activation immunitaire, les cliniciens pourraient potentiellement restaurer d’abord la propre architecture du système immunitaire dans l’environnement tumoral, puis permettre à d’autres traitements d’agir dans un contexte moins hostile.
La professeure Zhao a présenté le résultat comme une preuve de concept : la preuve que l’approche est mécaniquement saine, et non un traitement fini. Un travail important reste à accomplir avant que cela ne puisse être envisagé pour les patients.
En bref
Une équipe de recherche de l’Université d’Adélaïde a développé des nanoparticules qui délivrent une thérapie par ARNm directement aux macrophages immunosuppresseurs à l’intérieur des tumeurs, en les reprogrammant pour recruter des cellules T plutôt que de les bloquer. Dans des modèles de souris, le traitement a réduit les macrophages immunosuppresseurs de 63 pour cent et a élevé la concentration de CXCL9 à environ quatre fois celle du groupe témoin. La recherche démontre que le ciblage au niveau cellulaire dans l’environnement tumoral est réalisable avec la technologie actuelle des nanoparticules. Les essais sur l’homme ne sont pas encore à l’horizon, mais la preuve de concept est significative : elle montre que la propre machinerie du système immunitaire, même après avoir été détournée par une tumeur, peut potentiellement être récupérée.
D’après un reportage de Wired Science.
Lire l’étude originale.